前沿概览 | 星形胶质细胞外囊泡在脑部疾病的研究进展
星形胶质细胞（astrocytes）与少突胶质细胞、小胶质细胞共称为神经胶质细胞，是脑内分布最为广泛的一种细胞，主要起到血脑屏障的形成和维持，神经递质的回收，神经元和其他胶质细胞的结构支持和营养，因此，其也与神经病理的发生发展密切相关。星形胶质细胞来源外囊泡 （Astrocytes-derived vesicle，ADEV）近几年也受到广泛关注。正常情况下ADEV的产生主要发挥神经营养和神经保护作用。在本文中，我们将重点阐述ADEV在中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病中的治疗作用。
天然携带miRNAs/LncRNAs缓解CNS损伤
有研究表明，ADEV中携带了大量的miRNAs或者长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA），miRNA通过靶向结合靶基因的3’ UTR区从而干预靶基因的表达来介导神经细胞相互作用，最终在神经元的炎症修复、神经元再生/神经干细胞或神经前体细胞分化神经元，改善神经元凋亡等方面起着至关重要的作用，其中部分miRNAs如表1。而LncRNA的作用方式比较复杂，根据目前的研究，lncRNA的作用机制如要有以下几种：（1）编码蛋白的基因上游启动子区转录，干扰下游基因的表达，（2）抑制RNA聚合酶II或者介导染色质重构以及组蛋白修饰，影响下游基因的表达; （3）与编码蛋白基因的转录本形成互补双链，干扰mRNA的剪切，形成不同的剪切形式; （4）与编码蛋白基因的转录本形成互补双链，在Dicer酶的作用下产生内源性siRNA; （5）与特定蛋白质结合，lncRNA转录本可调节相应蛋白的活性; （6）作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体; （7）结合到特定蛋白质上，改变该蛋白质的细胞定位; （8）作为小分子RNA(如miRNA、piRNA)的前体分子。
表1. 几种常见miRNA通过结合靶基因实现CNS疾病模型的治疗作用
ADEV自带神经营养因子缓解CNS损伤
ADEV中可能自带蛋白质，如FGF-2，VEGF等，可以实现神经元再生和保护作用。如表2.
表2. ADEX的生物血特性
预处理星形胶质细胞释放的外泌体缓解CNS损伤
通过对ADEV来源的祖细胞——星形胶质细胞的改造从而使得ADEV带有一定特性来实现对CNS的修复作用。（1）采用质粒转染的方式使星形胶质细胞带有特定基因，如缝隙连接基因Gja1，使其高表达Cx43蛋白，从而使其分泌出带有Cx43的ADEV，从而用来修复机械脑损伤(Traumatic brain injuries，TBI)。（2）采用质粒转染的方式将miRNA或者LncRNA转染进入星形胶质细胞使其释放带有目标RNA的ADEV，从而实现对CNS损伤的高效治疗作用。（3）将功能蛋白质分子装载到外泌体中。使用进化保守的后结构域(L-domain)途径作为将外源蛋白装载到外泌体的机制，用WW标签标记靶蛋白Cre重组酶，导致含有L结构域的蛋白（L-domain-containing protein，Ndfip1）识别，导致泛素化并装载到外泌体中，如图1。(4)星形胶质细胞在正常培养情况下为非极化细胞，对神经元具有营养和积极作用，当促炎刺激之后产生极化细胞，主要表现在神经退行性疾病中，往往会进一步导致炎症反应，加重病理过程，但是在有效刺激因子（化合物或者细胞因子）的作用下，星形胶质细胞产生ADEV带有神经保护因子，如表3所示。
图1. L-domain途径装载外援蛋白进入外泌体
表3. 刺激物作用胶质细胞产生相应具有神经保护作用的ADEV
展望
在控制培养条件下，使用轻度刺激星形胶质细胞分泌的ADEV，或专门设计携带miRNAs或蛋白质的ADEV，在治疗神经发生性疾病方面具有很大的前景。主要是，利用先进的技术将治疗性ADEV靶向神经元或小胶质细胞以及神经干/祖细胞，可以缓解神经元和突触的损失，抑制神经炎症，促进神经发生、血管生成和新突触发生，并改善神经退行性疾病条件下的脑功能
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撰稿人 | 张慧涛
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